Las notas personales de Newton muestran su formidable fascinación por la matemática. Desde muy joven destacó en esa materia, por encima de sus colegas ingleses y europeos. En un testimonio personal de 1699 se lee:
«A resultas de consultar unas notas sobre mis gastos en Cambridge, de los años 1663 y 1664 (…) encuentro que, en el año 1664, un poco antes de Navidad y siendo sénior sophister, compré las Miscellanies de Schooten y la Geometría de Descartes (habiendo leído esta geometría y las Clavis de Oughtred más de medio año antes), tomé prestados los trabajos de Wallis y, como consecuencia, escribí estas anotaciones a partir de Schooten y Wallis, en invierno, entre los años 1664 y 1665. En ese tiempo encontré el método de las series infinitas. Y, en el verano de 1665, viéndome obligado a abandonar Cambridge por la epidemia, calculé el área de la hipérbola.
Citado en Westfall, R. S. (1996) : Issac Newton. Una vida. (1996): pag. 39. University Press.
El 28 de abril de 1664, ya con un estatuto académico superior, pudo dedicarse con más intensidad al análisis matemático. Además, en 1675, una dispensa del rey le eximió de las obligaciones académicas y le dejó plena libertad para dedicarse al estudio e investigación.
Sin embargo, diez años antes, las circunstancias no fueron tan favorables. Pues en 1665, declarada la peste en Cambridge, la universidad fue clausurada durante ocho meses. No se reanudó la actividad académica hasta la primavera de 1667. Mientras estuvo cerrada la universidad, Newton permaneció recluido en Woolsthorey. Un tiempo que él mismo reconoce como enormemente fructífero. Después de enumerar una serie de descubrimientos matemáticos y físicos, escribe:
«Todo esto corresponde al periodo de 1665-1666, los años de la epidemia. Porque en aquel tiempo, me encontraba en la plenitud de mi ingenio, y las matemáticas y la filosofía me ocupaban más de lo que lo harían nunca después».
Citado en Westfall, R. S. (1996): 49, 50
El inesperado aislamiento fue providencial para Newton. Pues, en esas condiciones, adquirió mayor disciplina mental y capacidad de abstracción; cualidades muy necesarias en los ejercicios matemáticos.
Newton ensanchó el horizonte de la Geometría euclidea, utilizada por Galileo. Y descubrió el método de las fluxiones, con la ayuda del de Análisis infinitesimal de John Wallis.
La genialidad del hallazgo consistió en combinar técnica matemática y conceptos cinemáticos, tomando porciones muy pequeñas (infinitesimales) de tiempo. El producto de dos de esas porciones, resulta una cantidad tan ínfima que se considera nula.
Con el nuevo lenguaje del cálculo infinitesimal fue posible describir con mayor precisión las variaciones de magnitudes físicas. Por ejemplo, el «cálculo infinitesimal» permite construir un lenguaje matemático preciso para describir el movimiento acelerado. Se consigue así mayor detalle en la descripción del movimiento adaptándose mejor a las variaciones de los parámetros físicos.
Newton se percató en seguida de la enorme utilidad del cálculo infinitesimal, que llamó cálculo de Fluxiones, asociado a la noción física de movimiento.
El dominio de las matemáticas situó a Newton en condiciones óptimas para abordar con éxito el estudio del movimiento de los planetas del Sistema Solar y le condujo a formular la ley de la Gravitación Universal, que él llamó «Sistema del Mundo».